Czy połączenie ipilimumabu z chemioradioterapią jest bezpieczne dla pacjentów z rakiem płuca?

Amerykańskie badanie kliniczne fazy I/II wykazało niepokojąco wysoką toksyczność nowej kombinacji terapeutycznej dla pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium III. Dodanie ipilimumabu – leku z grupy inhibitorów punktu kontrolnego immunologicznej – do standardowej chemioradioterapii spowodowało poważne powikłania płucne u 42% pacjentów. Badanie zostało przedwcześnie przerwane po włączeniu zaledwie 19 z planowanych 55 uczestników, gdy okazało się, że pięciu pacjentów (26%) zmarło z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Badacze z wiodących amerykańskich ośrodków onkologicznych testowali innowacyjne podejście, które miało wzmocnić skuteczność standardowego postępowania. Pacjenci otrzymywali ipilimumab równocześnie z chemioterapią i radioterapią, a następnie kontynuowali leczenie innym lekiem immunoonkologicznym – niwolumabem. Teoretycznie takie połączenie miało zwiększyć odpowiedź układu odpornościowego na komórki nowotworowe. W praktyce jednak okazało się, że ryzyko przewyższa potencjalne korzyści.

Mimo wysokiego odsetka odpowiedzi na leczenie – 67% pacjentów wykazało zmniejszenie guza – cena w postaci toksyczności była nie do zaakceptowania. Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wyniosła 19,2 miesiąca, co początkowo wydawało się obiecujące. Jednak wczesne zgony związane z powikłaniami płucnymi oraz inne poważne działania niepożądane sprawiły, że badacze zdecydowali o natychmiastowym zakończeniu rekrutacji.

W jaki sposób immunoterapia miała wzmocnić skuteczność leczenia raka płuca?

Ipilimumab działa jako inhibitor CTLA-4 – białka, które hamuje aktywność układu odpornościowego. Blokując ten mechanizm, lek teoretycznie uwalnia komórki odpornościowe, pozwalając im skuteczniej atakować nowotwór. Jednocześnie radioterapia, niszcząc komórki nowotworowe, uwalnia antygeny guza, które dodatkowo stymulują układ odpornościowy. To zjawisko, znane jako efekt abskopalny, miało być kluczem do sukcesu kombinowanej terapii.

Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych wykazały, że połączenie radioterapii z blokowaniem CTLA-4 może prowadzić do silniejszej odpowiedzi immunologicznej niż każda z tych metod osobno. Badania wstępne na pacjentach z przerzutowym rakiem płuca również sugerowały możliwość wystąpienia efektu synergicznego. Jednak wszystkie te wcześniejsze próby dotyczyły albo mniejszych objętości napromieniania, albo nie łączyły jednocześnie chemioterapii, radioterapii i immunoterapii w tak intensywny sposób.

W obecnym badaniu pacjenci otrzymywali pełną dawkę radioterapii – 60 Gy w 30 frakcjach przez 6 tygodni – na całą objętość choroby w klatce piersiowej. Równocześnie stosowano standardową chemioterapię opartą na platynie oraz dwie dawki ipilimumabu. Po zakończeniu chemioradioterapii pacjenci kontynuowali leczenie niwolumabem co cztery tygodnie przez maksymalnie rok. Taka intensyfikacja miała maksymalnie wykorzystać współdziałanie między wszystkimi metodami leczenia.

Jakie powikłania wystąpiły u pacjentów w badaniu?

Najpoważniejszym problemem okazały się powikłania płucne, które wystąpiły u 63% wszystkich pacjentów w jakimkolwiek stopniu nasilenia. Co szczególnie niepokojące, osiem osób (42%) doświadczyło powikłań płucnych stopnia 3 lub wyższego według międzynarodowej skali oceny. Objawy obejmowały zapalenie płuc, włóknienie płuc, zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc oraz infekcje układu oddechowego.

Trzy zgony były bezpośrednio związane z powikłaniami płucnymi: jeden pacjent zmarł z powodu niewydolności oddechowej z towarzyszącą zatorowością płucną i zapaleniem płuc (184. dzień od rozpoczęcia leczenia), drugi z powodu zapalenia płuc i zaostrzenia POChP (70. dzień), a trzeci z powodu włóknienia płuc (50. dzień). Dodatkowo odnotowano dwa inne zgony związane z leczeniem: udar kardioemboliczny (79. dzień) oraz krwawienie z przewodu pokarmowego (93. dzień). Średni czas do wystąpienia poważnych powikłań płucnych wynosił 4,1 miesiąca od rozpoczęcia terapii.

Oprócz powikłań płucnych często występowały zaburzenia hematologiczne – 37% pacjentów miało ciężką niedokrwistość, neutropenię lub małopłytkowość wymagającą interwencji medycznej. Dwunastu z dziewiętnastu pacjentów musiało przedwcześnie zakończyć leczenie niwolumabem, głównie z powodu działań niepożądanych (sześciu pacjentów) lub zgonu (czterech pacjentów). Tylko pięciu pacjentów ukończyło wszystkie 12 planowanych cykli immunoterapii podtrzymującej.

Czy wybór schematu chemioterapii wpływał na częstość powikłań?

Analiza wyników wykazała istotne różnice w profilu bezpieczeństwa w zależności od zastosowanego schematu chemioterapii. Pacjenci otrzymujący karboplatynę z paklitakselem mieli znacząco wyższe ryzyko ciężkich powikłań płucnych w porównaniu z osobami leczonymi cisplatyną w połączeniu z etopozydą lub pemetreksedem. Czterech na pięciu pacjentów (80%) w grupie karboplatyna/paklitaksel doświadczyło powikłań płucnych stopnia 3 lub wyższego, podczas gdy w pozostałych grupach odsetek ten wynosił odpowiednio 50% i 12,5%.

Co więcej, czas do wystąpienia poważnych powikłań płucnych był istotnie krótszy u pacjentów otrzymujących karboplatynę z paklitakselem. Dwa z trzech zgonów związanych z toksycznością płucną wystąpiły właśnie w tej grupie. Te obserwacje sugerują, że konkretny schemat chemioterapii może modyfikować ryzyko powikłań przy jednoczesnym stosowaniu radioterapii i immunoterapii przeciw CTLA-4.

Warto zauważyć, że podobne sygnały dotyczące zwiększonej toksyczności płucnej przy stosowaniu karboplatyny z paklitakselem pojawiły się również w innych badaniach łączących immunoterapię z chemioradioterapią. W badaniu KEYNOTE-799, oceniającym pembrolizumab (inny lek immunoonkologiczny) z chemioradioterapią, również odnotowano wyższy odsetek śmiertelnych zapaleń płuc u pacjentów otrzymujących ten konkretny schemat chemioterapii – 3,6% w porównaniu z 1% w innych grupach.

Czy dawka i objętość napromieniania miały wpływ na toksyczność leczenia?

Badacze dokładnie przeanalizowali parametry radioterapii, aby zrozumieć ich potencjalny wpływ na powikłania płucne. Pacjenci z ciężkimi powikłaniami płucnymi otrzymali nieco wyższe dawki promieniowania na zdrowe tkanki płuc – średnia dawka na płuca wynosiła 16,5 Gy w porównaniu z 13,0 Gy u pacjentów bez takich powikłań, choć różnica ta nie była statystycznie istotna. Podobnie objętość płuc otrzymująca 20 Gy lub więcej była wyższa u osób z powikłaniami (28% vs 21%).

Kluczowe jest jednak to, że wszystkie plany napromieniania mieściły się w ustalonych granicach bezpieczeństwa – najwyższa wartość V20 w badaniu wynosiła 31,4% (przy limicie protokołu 35%), a najwyższa średnia dawka na płuca to 19,6 Gy (przy limicie 20 Gy). To sugeruje, że dodanie ipilimumabu mogło obniżyć próg dawki, powyżej którego występują poważne powikłania płucne. Innymi słowy, dawki promieniowania bezpieczne przy standardowej chemioradioterapii mogą stać się problematyczne po dodaniu tego typu immunoterapii.

Badanie objęło pacjentów z zaawansowaną chorobą miejscowo-regionalną – 41% miało guzy sklasyfikowane jako T4, a 82% miało zajęcie węzłów chłonnych N2 lub N3. Średnia objętość napromieniana była większa niż w innych dużych badaniach klinicznych dotyczących raka płuca. To może częściowo tłumaczyć wysoką toksyczność, choć same parametry dawkowe były porównywalne lub nawet korzystniejsze dzięki zastosowaniu nowoczesnych technik radioterapii.

Co te odkrycia oznaczają dla przyszłych strategii leczenia raka płuca?

Wyniki tego badania jasno wskazują, że równoczesne podawanie ipilimumabu z chemioradioterapią u pacjentów z zaawansowanym miejscowo rakiem płuca nie jest bezpieczne i nie powinno być stosowane poza badaniami klinicznymi. Jednak badanie dostarcza cennych informacji, które mogą pomóc w projektowaniu przyszłych terapii. Kombinacja radioterapii z immunoterapią może wywołać silną odpowiedź przeciwnowotworową – pytanie brzmi, jak to zrobić bezpiecznie.

Trwają obecnie dwa duże badania kliniczne fazy III (PACIFIC-2 i badanie NCI) oceniające bezpieczeństwo i skuteczność dodania durvalumabu (inhibitora PD-L1) równocześnie z chemioradioterapią. Wstępne dane z mniejszych badań sugerują, że ta kombinacja może być bezpieczniejsza niż podejście z lekami przeciw CTLA-4. Jeśli te badania potwierdzą bezpieczeństwo i skuteczność, może to stać się nowym standardem leczenia dla pacjentów z nieoperacyjnym rakiem płuca w stadium III.

Alternatywnym podejściem może być indukcyjna immunoterapia – podanie leków immunoonkologicznych przed chemioradioterapią. Taka strategia mogłaby zmniejszyć objętość guza przed napromienianiem, co potencjalnie zmniejszyłoby ryzyko powikłań płucnych. Badanie CheckMate 816 wykazało, że neoadjuwantowy nivolumab z chemioterapią przed operacją poprawia wyniki u pacjentów z operacyjnym rakiem płuca w stadium I-IIIA. Podobne podejście można by rozważyć dla pacjentów z nieoperacyjną chorobą.

Kluczowe wnioski dla klinicystów obejmują: konieczność szczególnej ostrożności przy wyborze schematu chemioterapii (karboplatyna z paklitakselem może zwiększać ryzyko), znaczenie odpowiedniego czasu między chemioradioterapią a rozpoczęciem immunoterapii, oraz potrzebę ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem wczesnych objawów powikłań płucnych. Pacjenci z większymi objętościami napromieniania mogą wymagać szczególnie uważnej obserwacji.

Pytania i odpowiedzi